LAMA5 pathogenic variant uncovers a novel autoantigen in membranous nephropathy.
期刊Genes & diseases
发表日期2026-09-20
影响因子IF 14.6
涉及基因LAMA5
编辑类型基因敲入(knock-in)
实验用途构建Lama5 N457I基因敲入小鼠模型模拟人类膜性肾病表型验证致病机制
中文研究总结
本研究在一名患有严重肾病综合征的儿科患者中发现了LAMA5基因的两个复合杂合突变（c.1355A>T和c.9770A>G）。结构模型分析表明，p.N452I突变可诱导Laminin α5构象改变，增强其与胶原IV网络的结合，导致肾小球基底膜增厚并产生新的表位，从而触发特异性IgG1/IgG3自身抗体的产生。这些自身抗体激活经典补体途径，引起足细胞损伤。研究构建的Lama5 N457I基因敲入小鼠模型成功复现了人类疾病表型，包括蛋白尿、肾小球基底膜增厚和IgG沉积。重要的是，利妥昔单抗治疗可清除抗Laminin α5自身抗体并实现持续临床缓解。本研究确立了Laminin α5作为膜性肾病的新型遗传自身抗原，为抗Laminin α5抗体筛查和B细胞靶向治疗提供了理论依据。
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