本研究建立了一个基于CRISPR干扰的体内筛选平台，以细菌基因适应度作为高分辨率功能报告因子，探究大肠杆菌在小鼠肠道中的适应机制。研究使用携带明确最小微生物群落(OligoMM12)的小鼠模型，发现饮食显著塑造大肠杆菌的代谢景观和必需基因图谱，并识别出交叉喂养互作关系。通过比较实验室菌株(MG1655)、尿路致病菌(CFT073)和粘附侵袭性大肠杆菌(AIE…
这项研究揭示了由CLN8蛋白介导的非经典磷脂合成途径。经典理论认为磷脂合成始于甘油-3-磷酸的酰化形成磷脂酸，但本研究发现了从甘油-3-磷酸甘油开始的替代途径，由CLN8催化生成溶血磷脂酰甘油。研究证实CLN8来源的溶血磷脂酰甘油可选择性转化为BMP（双单酰基甘油磷酸酯），这是维持溶酶体脂质稳态的关键磷脂。CLN8敲除的细胞和小鼠无法利用甘油-3-磷酸甘油合…
研究揭示了SCF_JFK_E3泛素连接酶复合物通过靶向RUNX2进行蛋白酶体降解，从而负调控成骨细胞分化的分子机制。发现约65% cleidocranial dysplasia(CCD)病例相关的RUNX2突变获得与SCF_JFK的增强结合亲和力，导致加速降解。Jfk基因敲除小鼠表现出骨小梁体积和骨密度增加，并对Runx2单倍不足诱导的CCD样综合征具有抵抗…
本研究构建了Meis2条件敲除小鼠模型，在出生后皮层兴奋性神经元中特异性删除Meis2基因。研究发现Meis2缺失导致内侧前额叶皮层(mPFC)中表达RA合成酶ALDH1A3的兴奋性神经元数量显著减少，RA信号减弱，前额叶联合区出现向运动皮层样分子特征和连接模式的部分转分化。揭示了RA→MEIS2→ALDH1A3→RA的自我调控环路，该环路维持前额叶皮层RA…
本研究通过AOM/DSS诱导的雄性小鼠结直肠癌模型，发现全局性DUSP4敲除可促进肿瘤发生并损害CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫。机制研究表明，DUSP4敲除通过增强ERK2介导的Klf2表达上调，从而抑制KLF2调控的细胞毒性程序。在CD19+结直肠癌异种移植小鼠模型中，CRISPRa技术激活DUSP4可促进抗CD19 CAR-T细胞的增殖和抗肿瘤细胞毒性…
本研究揭示了LPS诱导巨噬细胞训练免疫的代谢-表观遗传机制。研究发现TLR4-NF-κB信号通路抑制线粒体谷氨酰胺转运蛋白SLC1A5_var表达，限制谷氨酰胺分解，降低α-酮戊二酸水平，从而抑制KDM5B去甲基化酶活性，维持H3K4me3激活标记，促进炎症基因表达。功能上，药理学抑制或骨髓特异性敲降SLC1A5_var可增强巨噬细胞训练免疫，改善小鼠肿瘤控…
本研究构建Hepassocin全敲除(HPS-KO)老年小鼠模型，结合老年野生型小鼠及部分肝切除(PHx)再生实验，发现老年小鼠循环和肝内HPS水平下降，HPS敲除导致肝脂肪变性、细胞衰老加剧、自噬受阻，肝再生明显受损。机制方面，HPS通过ANXA2-ERK-p90RSK-LKB1信号级联直接激活AMPK，抑制mTOR活性；AMPK激动剂AICAR可逆转HP…
本研究揭示了骨髓纤维化中巨核细胞通过RhoA-分泌自噬轴分泌TGFβ1和IL1β的分子机制。研究发现，抑制RhoA-ROCK信号通路或条件敲除自噬基因Atg5可显著减少这些促纤维化细胞因子的分泌。在MPL W515L驱动的骨髓纤维化小鼠模型中，造血系统条件敲除Atg5或巨核细胞特异性敲除Rhoa均能有效减轻骨髓纤维化程度。ROCK抑制剂单独使用或与JAK2抑…
本研究通过单细胞转录组学和CRISPR功能筛选，鉴定了线粒体铁转运蛋白Mitoferrin-1（SLC25A37）作为中性粒细胞炎症编程的关键调节因子。研究发现，NET来源的组蛋白激活TLR9，进而维持IFN-α/IFNAR1信号通路，重编程线粒体代谢，最终通过增加NETosis、活性氧产生和脱颗粒驱动组织损伤。这一IFNAR1驱动的炎症回路完全独立于抗菌功…
本研究开发了togoPhosTAC平台，整合小分子PhosTAC、工程化FKBP12 F36V-磷酸酶及脂质纳米颗粒递送系统，实现快速高效的细胞内蛋白质去磷酸化。该平台可选择性去磷酸化EGFR、α-突触核蛋白和tau蛋白，并促进tau蛋白在细胞内去磷酸化和聚集物解聚。在PS19 tau转基因雄性小鼠中，海马内或鼻内递送togoPhosTAC可显著降低多个病理…
本研究构建了Pdx1-Cre/Kras G12D/+ /Trp53 R172H/+ (KPC)胰腺癌基因修饰小鼠模型，发现PDAC患者和KPC小鼠肿瘤中丙酰辅酶A代谢加速，丙酰辅酶A羧化酶(PCC)表达上调。机制研究表明，PCC通过防止毒性丙酰辅酶A积累促进PDAC生长，而非供给TCA循环。重要的是，积累的丙酰辅酶A导致线粒体脂肪酸氧化酶ACAA2在赖氨酸1…
本研究揭示了肝细胞癌（HCC）开发过程中X染色体三维结构的变化。研究者发现雄性小鼠活化X染色体（Xa）呈现双极mega结构域，这种结构在正常肝脏中存在，但在纤维化和HCC组织中消失。值得注意的是，这种双极Xa结构具有肝脏特异性，与倍性状态无关。通过CRISPR-Cas3删除Xa边界区域，可以破坏双极Xa构象并促进恶性肿瘤前转化。该研究阐明了X染色体构象变化在…
本研究利用人源化小鼠模型，揭示了ANKRD11作为CD8+T细胞功能障碍的关键表观遗传调节因子，在慢性HBV感染和肿瘤免疫中发挥重要作用。研究发现，CD8+T细胞中Ankrd11敲除可通过上调AP-1家族基因，增强HBV特异性T细胞的增殖和效应分化，特别是在免疫抑制条件下。Ankrd11缺失既可促进祖细胞耗竭T细胞向终末耗竭T细胞转化，又可将PD-1-TOX…
本研究探索了WFDC2基因p.C97W变体作为慢性呼吸道疾病的新遗传原因。通过对64例来自62个家庭的严重支气管扩张和慢性鼻窦炎患者进行全外显子和全基因组测序，在19.4%的家族中发现致病性变异，包括5个无关联家族中的新型纯合WFDC2错义变体。WFDC2在肺上皮细胞中表达，p.C97W变体损害蛋白质折叠、分泌和功能。为模拟人类疾病，研究构建了Wfdc2 p…
本研究揭示了脂肪组织中m6A去甲基化酶ALKBH5在非颤栗性产热中的关键作用。研究发现ALKBH5响应寒冷和肾上腺素能刺激，通过cAMP/PKA/CREB通路被转录诱导。ALKBH5通过去除CKB mRNA上的m6A修饰，防止YTHDF2介导的降解，增强肌酸代谢介导的产热。脂肪特异性ALKBH5敲除小鼠表现为产热能力下降、肥胖易感性增加和糖代谢紊乱；而ALK…
本研究构建了两种Lmx1b LIM结构域点突变的基因敲入小鼠模型，发现突变蛋白被蛋白酶体降解导致肾小球足细胞损伤和蛋白尿。RNA‑seq分析表明Lmx1b主要起转录抑制作用，两个LIM域分别调控不同靶基因。使用蛋白酶体抑制剂可延长突变蛋白半衰期并显著减轻蛋白尿，提示已用于多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂可作为nail‑patella综合征肾损伤的潜在治疗策略，但…
本研究构建了携带Eiken综合征突变R485X的人源化PTH1R敲入小鼠模型，结合细胞实验揭示βarrestin在质膜和内体中分别抑制PTHrP的Gαs信号并促进PTH信号。这一双向区室化调控解释了Eiken综合征患者延迟骨矿化、低血钙伴PTH升高的矛盾表型，阐明了PTH1R信号空间定位决定配体特异性骨骼和矿物质代谢结果的机制。
本研究旨在探讨SERPINA1基因变体与妊娠期的遗传关联，并评估α-1抗胰蛋白酶(AAT)补充作为早产治疗干预的潜力。研究纳入欧洲血统母亲群体，发现SERPINA1 Pi*Z变体(rs28929474-T)与妊娠期显著相关(P<5×10⁻⁸)。Pi*ZZ纯合子相比其他基因型，妊娠期缩短约9天，早产风险增加4倍。在无内源性AAT的转基因小鼠模型中，外源性…
本研究通过在 alveolar type 2 (AT2) 细胞中选择性敲除 βPIX 基因，构建了条件性敲除小鼠模型。发现 βPIX 缺失导致小鼠出现进行性肺纤维化，模拟了人类特发性肺纤维化 (IPF) 的关键特征。单核 RNA 测序揭示了具有衰老属性的过渡性干细胞状态以及活化的胶原生成肌成纤维细胞。机制研究表明，βPIX 缺失通过下调 Wnt/β-cate…
本研究直接测试了成熟脂肪细胞在卵巢癌腹膜播散中的作用。通过使用先天性缺乏成熟脂肪细胞的小鼠模型（包括ID8p53-/-Brca2-/-、BPPNM和KPCA等多种卵巢癌模型），发现肿瘤优先定植于脂肪相关区域，但成熟脂肪细胞的缺失并不损害腹膜肿瘤的生长。反而移除无脂肪细胞的网膜组织显著降低肿瘤负荷。单细胞转录组分析揭示，在稳态和肿瘤组织中，网膜内皮细胞富集脂质…
本研究构建了皮层特异性Setdb1、Suv39h1和Suv39h2三基因敲除小鼠模型，揭示了H3K9me3在皮层发育中的关键作用。主要发现包括：H3K9甲基转移酶的缺失导致全基因组H3K9me3耗竭，神经前体细胞周期进程紊乱，皮层神经发生受损，最终引发小头畸形。机制研究表明，H3K9甲基转移酶通过沉默簇状原钙黏蛋白、减数分裂相关基因及细胞周期抑制程序来维持神…
本研究开发了一种基于重组VSV载体的高效鼻喷H5N1流感疫苗。通过对VSV M基因进行定点突变（Δ51、V221F、S226R），构建了6-9G-Δ51+S226R载体，进一步将VSV-G基因替换为H5N1流感病毒的HA和NA基因，获得6-9ΔGΔ51+S226R-H5N1疫苗候选株。该疫苗在安全性显著提升的同时，能诱导强烈的体液免疫和黏膜免疫，两剂免疫后可…
本研究构建了肝细胞特异性Rab4b敲除小鼠模型，发现Rab4b缺失导致禁食期高血糖。机制研究表明，Rab4b敲除后肝细胞糖原储备显著减少，糖原自噬（glycophagy）活性增强，从而过度释放葡萄糖，这一过程不依赖于糖异生。Rab4b在肝脏中的表达与小鼠和人类的血糖水平均相关，揭示了内吞循环途径在调控肝脏葡萄糖稳态中的关键作用，为代谢相关脂肪肝和糖原贮积症等…
本研究利用Capture Hi-C技术分析小鼠皮层和原代皮层神经元中的亲本等位基因特异性染色质架构，揭示了印记控制区域通过DNA甲基化敏感的CTCF结合形成特异性染色质构象。CRISPRi筛选鉴定出一个远端增强子，通过等位基因特异性染色质相互作用调控Mest-Copg2印记表达：在神经元中，该增强子激活母本等位基因上的Copg2表达，而在父本等位基因上驱动与…
本研究揭示了K63连接泛素化酶UBE2N在MASH发生发展中的关键作用。研究发现UBE2N在人类和小鼠MASH肝细胞中下调，由转录因子THAP11调控。肝细胞特异性Ube2n缺失加剧西方饮食诱导的MASH和纤维化，伴随PANoptosis和线粒体自噬受损；而UBE2N过表达可逆转这些病理表型，恢复肝脏稳态。机制上，UBE2N促进PARKIN介导的K63-p6…
本研究构建了肠道特异性KRAS G12D点突变小鼠模型，通过分析KRAS突变结直肠癌患者和模型小鼠的肿瘤微生物组，发现KRAS突变重塑了肠道微生物群落，特异性富集了B. acidifaciens细菌，该菌的富集与KRAS突变结直肠癌患者预后不良相关。进一步研究表明，B. acidifaciens通过其表面的SusF蛋白结合并稳定ARHGEF2，从而激活KRA…
本研究通过系统分析高低海拔人群和小鼠血清及粪便中的色氨酸代谢产物，发现肠道微生物来源的IPA在低氧环境下显著降低，且与心脏损伤程度相关。IPA补充可改善低氧诱导的心脏功能障碍。机制上，IPA直接结合HIF-1α的P564位点，竞争性抑制其与VHL蛋白的相互作用，防止蛋白酶体降解，从而稳定HIF-1α。HIF-1α的激活使心肌细胞代谢底物从脂肪酸转向葡萄糖，减…
本研究利用反向遗传技术从cDNA克隆拯救了重组Lone Star病毒(rLSV)，并分别在IFNAR-/-和C57BL/6J小鼠中评估其致病性。结果显示，rLSV在体外复制与亲本病毒相当，在IFNAR-/-小鼠中导致快速、系统性、致死性疾病，伴随多组织病毒RNA广泛分布、肝脾病理及炎症因子升高；野生型C57BL/6J小鼠则能控制感染且无临床症状。进一步构建重…
本研究整合高分辨率空间转录组学和谱系追踪技术，在Kras;Trp53驱动的肺腺癌小鼠模型中阐明肿瘤扩张、可塑性与转移如何与微环境重塑协同演化。研究发现亚克隆扩张导致低氧、免疫抑制和纤维化微环境，与促转移癌细胞状态的出现相关。通过肿瘤系统发育地理学描绘扩展肿瘤生态位中重塑的细胞互作，并利用共培养系统解析细胞互作和低氧如何影响癌细胞状态。此外，发现转移灶起源于原…
本研究在小鼠巨噬细胞中发现炎症可诱导跨染色体形成GSDMD‑TMEM106A嵌合mRNA，该嵌合蛋白与经典GSDMD N端相互作用，加速膜孔形成并促进IL‑1β释放。体内实验表明，敲除该嵌合基因可提高脓毒症存活率但削弱抗菌防御，过表达则增强宿主保护却加重脓毒症致死性，揭示嵌合转录本在免疫平衡中的关键作用，为理解基因调控复杂性及潜在治疗靶点提供新思路。
本研究通过单细胞核RNA测序分析MS患者及对照个体的视网膜神经节细胞(RGCs)，发现CFH表达与神经元内在抗退行性变能力密切相关。机制研究表明，CFH在视网膜及CNS神经元中响应炎症和氧化应激被诱导表达，可限制活性氧积累和脂质过氧化。CFH定位于内质网——神经元铁死亡期间脂质过氧化的主要位点。其保护活性依赖C端SCR20结构域，不依赖于CFH分泌且在缺乏补…
本研究利用生成式人工智能设计蛋白组装体，与天然蛋白结构域结合，创建了100多种具有不同尺寸和形状的RNA递送载体。这些载体在RNA递送效率上比现有常用载体高出数个数量级。通过整合计算设计的肽结合剂，可编程调控载体的细胞特异性，实现治疗性RNA向多种细胞模型的递送。在小鼠体内验证了载体的生物分布和安全性，并成功用于杜氏肌营养不良症患者来源细胞和猪模型中的基因编…
本研究对人类胚胎中期新皮质四种主要胶质细胞群体（室管膜放射状胶质细胞、外放射状胶质细胞、少突胶质细胞前体和小胶质细胞）进行全面的三维表观基因组分析。通过整合基因表达、染色质开放性、DNA甲基化和三维染色质相互作用，鉴定出细胞类型特异性候选顺式调控元件，并在转基因小鼠胚胎中验证其调控功能。研究利用机器学习优先筛选出112个位于胶质细胞调控元件中的精神分裂症风险…
本研究对20月龄雌性C57BL/6小鼠进行3个月的semaglutide（GLP-1R激动剂）治疗，发现其改善生理功能、减弱衰老标志物、调节营养传感器和保守的衰老遗传调控因子，延长小鼠寿命。semaglutide的效果与热量限制相似，在直接比较中，semaglutide治疗保留了基线功能，重现了热量限制的许多功能益处，在探索驱动、空间记忆和葡萄糖控制方面产生…
本研究开发了一种利用体细胞突变作为克隆标记的方法来追踪骨髓来源细胞向人脑的浸润。对20名老年个体的研究发现，所有受检者都存在骨髓来源细胞浸润入脑的现象。单细胞分析（包括线粒体DNA变异的单细胞谱系追踪）表明，这些浸润细胞类似于小胶质细胞，可占小胶质细胞库的大量比例。人类队列数据分析显示，大多数类型的克隆性造血与阿尔茨海默病存在保护性关联。本研究揭示了髓系细胞…
本研究开发了一种口服海藻酸盐-甲壳素微纳米纤维框架(Alg-Ch)，通过冻干诱导的氢键和物理缠结形成pH响应性吸附材料。该材料通过两种机制捕获微塑料：在胃酸中甲壳素纳米网络质子化进行静电吸附，在肠道pH下膨胀的海藻酸盐进行物理截留。材料对不同表面化学和组成的500nm球形微塑料及不规则碎片均具有高捕获容量（胃中816.6 mg/g，肠道中1114.5 mg/…
本研究构建了肌肉纤维特异性MBNL敲降小鼠模型，以探究肌强直性营养不良1型的发病机制。该病由DMPK基因CTG重复扩增导致MBNL蛋白功能丧失引起，患者骨骼肌出现大量中心核。研究通过单核转录组学分析患者肌肉，发现活化肌肉干细胞增加以及表达肌肉干细胞标记物和DMPK的过渡性肌核群体。动物实验证实，肌肉干细胞融合是中心核形成的原因，但其删除并不能改善肌强直或肌肉…
本研究通过临床宫颈癌标本和蛋白质组筛选，揭示感染与α-酮戊二酸/氧气限制抑制PHD1，使CDC20非羟基化并被TRIM21降解，导致底物securin和MCL1积累，分别促进癌细胞非整倍体和化疗耐药。在体外癌细胞及小鼠异种移植模型中， 稳定CDC20、抑制TRIM21或激活PHD1可减少非整倍体并恢复药物敏感性，表明PHD1‑TRIM21‑CDC20轴是克服…
本研究通过单核转录组分析人类皮下和腹内白色脂肪组织，鉴定出两种成熟脂肪细胞亚群：ADIPOMAT hi和ADIPOMAT lo。ADIPOMAT lo亚群呈现低分化、促炎和促纤维化特征，在高BMI个体的腹内脂肪中更丰富，而皮下脂肪中的ADIPOMAT lo与血糖异常相关。TSHZ3被识别为调控ADIPOMAT lo转录程序的关键候选因子。在小鼠中，TSHZ3…
本研究揭示了脓毒症中外周血巨噬细胞通过分泌含G6PD蛋白的外泌体诱发急性肺损伤的机制。研究发现鸟嘌呤积累降低H3K27三甲基化水平，通过抑制EZH2从头合成进而诱导Nos2、Ccl6和Il6表达。巨噬细胞特异性Rab27a或G6pd条件敲除小鼠在细菌感染后血清中外泌体G6PD蛋白水平降低，未能诱导肺损伤。此外，G6PD抑制剂或递送si-G6pd的工程化外泌体…
本研究开发了Spatial-ATAC-Hi-C微流控平台，实现组织切片上三维基因组构象与染色质可及性的空间共检测。将该技术应用于小鼠和人大脑组织，揭示了神经元与非神经元群体中不同的染色质架构和基因调控程序。在胶质母细胞瘤和星形胶质细胞瘤样本中，检测到肿瘤区域空间分辨率的三维基因组改变、拷贝数变异和结构变异，发现了临床相关的致癌事件和克隆异质性。该技术保留了组…
本研究揭示了lncRNA GSEC编码的核多肽GESP在结直肠癌（CRC）中的致癌作用。GESP由GSEC的短ORF翻译而来，在CRC细胞中高度表达。体内实验表明，GESP通过抑制关键分化因子NDRG1的表达来驱动未成熟肿瘤的发育。shRNA介导的GSEC敲低导致肿瘤生长迟滞并伴随肿瘤分化。在分子机制上，GESP与NPM1和c-Myc形成复合物，招募c-My…
本研究利用AlphaFold3预测与分子动力学模拟筛选出一种截短型超声敏感Gpr114变异体（T‑Gpr114），并将其与驱动转录因子ID3表达的合成基因回路耦合，构建声遗传学巨噬细胞。雌性荷瘤小鼠实验表明，声遗传学巨噬细胞在短脉冲超声刺激下可诱导ID3表达，显著抑制肿瘤生长，且无明显系统性毒性，效果优于持续表达ID3的对照。单细胞RNA测序显示该细胞能增强…
本研究利用CRISPR激活（CRISPRa）技术对人类和小鼠癌细胞系进行表面组文库筛选，识别调控自然杀伤（NK）细胞杀伤敏感性的肿瘤表面分子。筛选发现了已知的CD43以及新发现的CD44、PDPN和Siglec-1/CD169等配体。通过体外实验和人源化小鼠模型验证，确认这些分子的缺失会改变NK细胞杀伤敏感性。机制研究表明，CD43介导的NK抵抗性独立于其与…
本研究探讨了CDK12/13化学抑制剂（CDK12i）在上皮性卵巢癌（EOC）铂敏感和铂耐药模型中的治疗效果。研究发现CDK12i能协同增强铂诱导的细胞毒性，延缓体外和体内铂耐药的发生。CDK12i通过重塑转录延伸和RNA加工，显著影响DNA损伤修复通路相关基因的可变剪接。机制上，CDK12与剪接调控因子SFPQ/p54 nrb复合物相互作用，p54 nrb…
本研究使用Dhh-Cre; Nf1 fl/fl条件敲除小鼠模型模拟神经纤维瘤病1型。发现遗传消融Kras（而非Hras）显著减少神经纤维瘤形成，抑制MAPK通路活化，并修复Disrupted Remak束这一形态学标志。表明KRAS在NF1缺陷性神经纤维瘤发生中具有RAS旁系同源特异性需求。药理学KRAS抑制剂BI6674可减少已建立肿瘤的体积和增殖，重塑肿…
本研究构建了Arpc5基因敲除小鼠模型，揭示了actomyosin cortex在t-tubule生长中的关键作用。研究表明，Arpc5作为Arp2/3复合物的组成部分，调控肌动蛋白皮层形成，从而控制t-tubule生长过程中的膜可用性。Arpc5敲除导致t-tubule异常扩大，破坏了膜去极化与钙释放的同步性，引起小鼠运动和姿势障碍。进一步发现，人类tri…
本研究在肺动脉高压（PAH）患者及多种动物模型（小鼠、大鼠、猪）中，发现miR-224表达升高。体外过表达miR-224可促进肺动脉平滑肌细胞增殖；体内AAV1介导的miR-224过表达加重疾病，而雾化ToughDecoy-miR-224或LNA-224抑制miR-224可显著减轻Su/Hx和单胆碱模型小鼠和大鼠的血管重塑并改善右心功能。机制上，miR-22…
本研究利用全基因组CRISPR筛选技术筛选影响胰腺导管细胞向β细胞转分化的基因，发现敲除ALDH3B2基因足以将基于细胞系和原代人类胰腺导管细胞转分化为功能性β样细胞。转分化后的细胞β细胞标志物基因表达显著增加，能响应葡萄糖分泌胰岛素，移植到链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠肾包膜下可降低血糖至近正常水平并维持6周。该研究揭示了可靶向调控人类胰腺导管细胞以补充β细胞…
本研究构建了DNase1和DNase1l3双敲除小鼠以及Pad4敲除小鼠模型，探究NETs在骨折愈合中的作用。研究发现，骨骼损伤会触发快速但短暂的NET形成，而NET清除酶DNase1和DNase1l3的联合缺失导致NET持续升高，初期促进骨痂矿化，但最终损害骨再生并导致骨折不愈合。机制上，NETs通过上调cGAS-STING信号通路，抑制骨折部位耦合成骨与…
本研究构建了Adamtsl4过表达和敲除的小鼠肿瘤模型，发现肿瘤来源的ADAMTSL4通过与TGFβ1的潜伏相关肽(LAP)结合，在肌肉细胞膜局部激活TGFβ1信号通路，驱动肌肉萎缩、脂肪减少和多器官损耗。遗传阻断proTGFβ1或药理抑制TGFβ信号可减少ADAMTSL4依赖性的消耗。靶向ADAMTSL4可抑制TGFβ依赖性的肌肉萎缩和纤维化，为癌症恶液质…
本研究构建了肝脏特异性ABHD6敲除小鼠以及肝脏特异性野生型和酶失活突变型ABHD6过表达小鼠模型，揭示了非酶活性ABHD6在调节选择性肝脏胰岛素抵抗和代谢相关脂肪性肝病（MASLD）进展中的重要作用。机制研究表明，ABHD6可定位于细胞核并与Akt/FoxO1轴相互作用，从而调节胰岛素信号通路。该发现阐明了选择性肝脏胰岛素抵抗的潜在分子机制，突出了ABHD…
本研究开发了EmitGCL深度学习框架，用于准确预测癌症未来转移及其相关生物标志物。该框架在来自7个队列的6种癌症类型中表现优于其他计算工具，具有更高的灵敏度和特异性。研究识别出HSP90AA1和HSP90AB1作为乳腺癌转移的可预测生物标志物，并通过体外药理学抑制HSP90减少乳腺癌细胞迁移得到验证（n=420）。此外，研究证实YY1转录因子是乳腺癌转移的…
本研究开发了一种名为Prime Assembly（PA）的可编程基因替换工具，该技术利用prime editors在基因组和供体DNA上产生一对或两对3'-flap，使这些3'-flap像Gibson组装一样精确退火，从而实现兆碱基级别的基因组切除和千碱基级别的供体DNA插入。PA接受1.0-6.5 kb的质粒或线性双链DNA作为供体。在HEK293T细胞中…
本研究利用Mtdh基因敲除小鼠模型，揭示了宿主Metadherin(MTDH)通过肿瘤-肝脏相互作用调控免疫代谢的机制。发现肿瘤来源的细胞外囊泡激活Kupffer细胞分泌TNF-α和TGF-β，通过NF-κB信号抑制PPARα介导的肝脏脂质氧化。敲除MTDH可恢复肝脏脂质代谢，降低系统脂质水平，促进CD8+ T细胞线粒体代谢重编程，增强抗肿瘤免疫。基因敲除或…
研究构建了抗生素处理的ApoE-/-小鼠模型，通过移植冠心病患者粪便菌群来探究肠道菌群在冠心病进展中的作用。结果显示，冠心病患者的粪便菌群可导致小鼠动脉粥样硬化易感性增加，并伴随LPS-TLR4信号通路介导的血管炎症。肠道菌群衍生的芳香族氨基酸代谢与血栓风险和主要不良心血管事件(MACE)相关。机器学习识别出可改善MACE前瞻性预测的肠道微生物特征。该研究表…
本研究旨在探讨GTP结合SEPTIN蛋白在心脏瓣膜形成中的作用。研究人员构建了针对Septin2、Septin7和Septin9的内皮细胞谱系特异性条件敲除小鼠模型。通过组织病理学、免疫组织化学和分子分析，发现Septin2和Septin9敲除小鼠发育正常，而Septin7敲除小鼠因严重的主动脉瓣狭窄导致充血性心力衰竭，在幼年期死亡。尽管出生时瓣膜结构正常，…
本研究以雄激素剥夺的成人睾丸为自发模型，整合单核RNA测序、单细胞ATAC测序和空间转录组学，构建多组学图谱。分析揭示了调控 Sertoli 细胞功能的关键雄激素依赖性转录因子，并发现 Sertoli 细胞分泌的 NRG2 作为雄激素依赖的微环境因子，可体内外促进精原细胞增殖。研究还观察到雄激素剥夺触发间质细胞中 Sertoli 细胞标志物 WT1 的异位表…
本研究利用雄性小鼠的Go/No-Go嗅觉辨别任务，探究丘脑内侧背核(MD)投射到前额叶皮层（特别是眶额叶皮层OFC）在联想学习中的作用。研究发现，MD投射到OFC的失活会损害学习过程，但不影响已训练熟练阶段的表现。在学习过程中，线索价值选择性增强，Outcome选择性发生动态重塑，MD投射失活会干扰OFC神经元的这些学习相关变化。此外，MD投射靶向OFC的 …
本研究利用斑马鱼胚胎活体成像技术，研究上皮细胞在吞噬凋亡细胞过程中如何重塑细胞形态同时维持组织完整性。研究发现上皮细胞的基底和顶端机械解耦，使吞噬过程不破坏组织 cohesion。研究人员鉴定出E-cadherin/catenin复合体在基底上皮表面与凋亡细胞接触处动态组装。靶向干扰实验揭示了该复合体在吞噬突触处的两个关键功能：α-catenin作为物理连接…
本研究通过单细胞RNA测序和多表位配体成像技术，绘制了年轻和老年雌性小鼠骨折早期愈合过程中不同细胞室的空间分布图谱。研究发现年轻小鼠在骨折后第7天时，皮质区域出现活化的破骨细胞聚集，并伴随空间受限的免疫反应，包括特定巨噬细胞亚群与中性粒细胞和基质细胞的协同作用。重要的是，研究鉴定出一种骨折相关的Spp1高表达巨噬细胞亚群，该亚群位于皮质区域，代表一种过渡性单…
研究构建了Cd97基因敲除小鼠模型，探究CD97/ADGRE5在过敏性哮喘中的作用。结果显示雌性Cd97-/-小鼠在多种哮喘模型中表现出加重的哮喘表型，主要因免疫细胞上CD97缺失所致。CD97缺失导致肺部2型 conventional DCs和单核细胞来源DCs频率增加，骨髓来源DCs在过敏原刺激后激活程度更高，更有效促进CD4+ OT-II细胞增殖和2型…
本研究揭示了RNA结合蛋白CELF2通过其hinge结构域的内在无序区域（IDR）形成多价聚集体，调控tau基因exon 10的可变剪接，从而影响4R与3R tau同源异构体的比例。CELF2与NOVA2、SFPQ共聚集形成复合物，协同调控tau exon 10的剪接。关键的是，CELF2第388位的天冬氨酸（D388）对其聚集能力、蛋白相互作用及剪接功能至…
本研究通过多模块药物筛选，发现了一类可与RAF的RAS结合域共价结合的小分子化合物。这些化合物通过别构干扰RAF构象，阻断RAS/RAF相互作用及下游信号传导。体外和体内实验表明，该类抑制剂对携带KRAS、NRAS、HRAS突变及野生型RAS的多种癌症均表现出抗肿瘤活性，并能有效抑制获得性BRAF抑制剂耐药的BRAFV600E黑色素瘤生长。该研究为开发具有独…
本研究通过空间、转录组和功能分析肥胖及非肥胖器官捐献者胰腺免疫细胞，发现肥胖显著影响胰腺免疫稳态。肥胖与外分泌胰腺中组织常驻记忆T细胞密度增加相关，这些T细胞具有高细胞毒性功能并聚集在巨噬细胞周围。单细胞测序识别出两种主要巨噬细胞亚群：FOLR2+CD11c-胎儿来源的巨噬细胞具有促修复和免疫调节功能，以及FOLR2-CD11c+脂质相关巨噬细胞具有更强的T…
本研究利用LRRK2点突变（常见G2019S）基因敲入小鼠模型，结合交叉遗传学方法标记并分离帕金森病易感多巴胺神经元亚型。免疫荧光和邻近标记蛋白质组学显示LRRK2在这些脆弱亚型中高度表达。高分辨率显微成像发现突变LRRK2破坏突触前释放位点的组织结构，导致纹状体在体自发和电诱发多巴胺释放显著下降。进一步蛋白质组学分析表明，突变LRRK2增强RAB3蛋白的磷…
本研究构建了T细胞特异性SLP-76点突变小鼠模型，通过增强SLP-76与PLC-γ1的亲和力来增强T细胞受体信号强度。研究发现，SLP-76与PLC-γ1在LAT-Gads/SLP-76复合物中的弱相互作用是高度保守的。增强该相互作用后，PLC-γ1活性增加，导致αβTCR胸腺细胞、恒定NKT细胞及肠上皮淋巴细胞前体的发育发生改变。在急性病毒感染时，中心记…
本研究开发了一种高分辨率活细胞成像技术，可在单细胞水平量化结核分枝杆菌在人类巨噬细胞内的复制情况。研究意外发现存在倍增时间低于10小时的快速生长 intracellular Mtb亚群。重要的是，这些快速生长的细菌在一线抗生素治疗期间仍然存活。为验证体内结果，研究团队构建了携带Mtb-Timer荧光报告系统的结核病小鼠模型，单细胞分析显示高细菌负荷宿主细胞与…
本研究开发了一种基于化学修饰sup-tRNA的递送平台来治疗无义突变引起的囊性纤维化。研究在sup-tRNA中引入N1-甲基腺苷修饰，提高了终止密码子通读效率，增强了tRNA氨酰化能力，延长了功能持续时间，并降低了先天免疫激活。通过高通量可离子化脂质筛选和配方优化，开发了针对肺部的定制化LNP递送系统。该方法在支气管上皮细胞、小鼠模型和患者来源类器官中成功恢…
本研究揭示了炎症性肠病（IBD）中异常上皮细胞死亡信号的核心作用。研究发现，在患者缓解期和接受先进治疗后，炎症将上皮细胞转化为M1巨噬细胞样转录状态，促进RIPK1非依赖性坏死性凋亡信号。该信号进一步触发iNOS辅助的吸收上皮细胞线粒体凋亡和PUMA介导的肠道干细胞死亡。这表明异常上皮细胞死亡信号是IBD的关键特征，在黏膜病变早期即出现，持续存在于当前治疗策…
本研究通过多组学分析鉴定出ZBTB7A是一个受m6A修饰调控的转录因子，可促进结直肠癌肝转移（CRLM）。机制上，METTL3介导的ZBTB7A m6A修饰促进了m6A读取蛋白YTHDF1/3的识别，增强了其翻译和表达。这种m6A依赖性调控通过激活ARHGAP26/Rho GTPase信号轴促进CRLM进展。研究还应用了靶向RNA m6A擦除（TRME）系统…
本研究构建了两种ZIKV病毒样颗粒疫苗：野生型prM/E（Z-prM/E-WT）和融合环突变型prM/E（Z-prM/E-FLM），并在C57BL/6 Ifnar1-/-小鼠模型中评估其免疫保护效果。结果显示两种疫苗均能诱导保护作用，但机制不同：Z-prM/E-WT疫苗诱导产生针对成熟和未成熟病毒颗粒的中和抗体，与CD8+ T细胞共同介导长期保护；而Z-pr…
本研究同时成像小鼠前运动皮层L5PT神经元和小脑颗粒细胞（GrCs），分析其在学习两种共享时间结构的不同技能时的活动模式。研究发现L5PT活动模式跨情境泛化，而GrC模式发生时间重映射，且这种重映射是有组织的协调重映射——低维轨迹在不同任务间“旋转“分离，从而在保留皮层几何结构的同时实现情境区分。专家小鼠GrC轨迹分歧最为显著，揭示了皮层提供不变动态原语实现…
本研究构建了AD模型小鼠，结合单核RNA测序发现AD早期兴奋性神经元中出现异常ERBB4表达。选择性删除AD兴奋性神经元中的Erbb4可消除异常神经网络活动、突触丢失、反应性胶质增生、淀粉样斑块沉积和认知缺陷；而在野生型兴奋性神经元中过表达Erbb4可重现AD表型，无需淀粉样斑块。机制上，ERBB4下游的mTOR信号通路是必需的。转录组分析表明兴奋性神经元E…
本研究开发了一类新型共价caspase抑制剂，能够选择性阻断由GSDMD介导的焦亡和IL-1β、IL-18的释放。这类抑制剂在健康细胞中被排除，但在发生焦亡的细胞中可利用GSDMD孔隙进入细胞内发挥作用。研究发现，caspase抑制能够阻止而非延迟细胞死亡，这与膜修复机制中和GSDMD孔隙一致。在内毒素休克小鼠模型中，抑制Caspase-1和Caspase-…
本研究构建了条件性K27M敲入小鼠模型，发现K27M突变可减少少突胶质细胞分化，并以区域特异性方式改变少突胶质细胞状态比例。体内EdU标记实验显示，K27M在脑桥、中线及后脑区域引起的增殖增加明显高于大脑皮层。体外实验进一步表明，野生型脑干少突胶质细胞前体细胞(OPCs)增殖较慢、分化较晚；K27M可增强脑干OPCs增殖，破坏区域特异性转录程序，选择性抑制脑…
本研究使用Kras抑制剂（MRTX1133或Daraxonrasib）靶向胰腺导管腺癌（PDAC）模型，发现Kras抑制可招募多种T细胞浸润肿瘤微环境，包括调节性T细胞、效应T细胞和耗竭T细胞。Kras抑制剂与抗CTLA4联合治疗能够将效应性调节性T细胞转录重编程为初始表型，逆转CD8阳性T细胞耗竭，并促进功能性三级淋巴结构募集，从而介导抗肿瘤免疫。单细胞A…
本研究建立了在体外单细胞分辨率和体内不同组织中解析Cas9脱靶活性的工作流程。使用电转的小鼠胚胎和胚胎干细胞进行克隆扩增，揭示单个细胞表现出独特的脱靶和易位特征，包括批量分析中遗漏的事件。单细胞编辑与染色质可及性、转录和DNA甲基化测量的整合表明，序列非依赖性特征调节Cas9的进入和切割，偏好编辑开放染色质和低甲基化区域。在Cas9诱导型小鼠模型中，编辑分析…
本研究揭示了肠道上皮中杯状细胞的新功能——机械性破坏上皮屏障。研究发现，在生理条件下，杯状细胞通过施加机械力在相邻肠细胞之间诱导紧密连接断裂，这种效应在杯状细胞肥大时加剧，并伴随肠道通透性增加。利用在体和类器官模型，结合药理学、遗传学和机械扰动及理论建模，研究证明这些断裂源于细胞界面的力不平衡：杯状细胞对邻近肠细胞施加压力，其连接破裂取决于由肌球蛋白II控制…
本研究构建了β细胞特异性FMO3敲除小鼠模型，发现β细胞可通过FMO3合成TMAO发挥自分泌保护作用。在衰老和糖尿病条件下，FMO3表达下降导致β细胞内TMAO减少，引发NF-κB通路激活，进而诱导细胞衰老和炎症反应，损害葡萄糖刺激的胰岛素分泌。机制上，TMAO直接结合IκBα抑制其降解，从而阻止NF-κB核转位。研究还发现补充FMO3可减少人胰岛中NF-κ…
本研究首次构建可遗传的转基因血吸虫（Schistosoma mansoni）系，通过CRISPR/Cas同源定向敲入将抗SARS‑CoV‑2的VHH‑IgG1 Fc（C5‑Fc）插入基因组安全港，实现C5‑Fc在血吸虫体内稳定表达并分泌至小鼠血液循环。血清学实验表明，转基因血吸虫感染的小鼠血清可在体外高效中和SARS‑CoV‑2，验证了C5‑VHH的ACE2…
严重溶血是危及生命的疾病，现有治疗选择有限。虽然血红蛋白和血血红素有保护系统，但在急性溶血时迅速饱和，导致细胞毒性游离血血红素积聚。本研究鉴定scavenger receptor BI (SR-BI)为关键游离血血红素清除受体，SR-BI在病理条件下结合血血红素并促进其肝脏摄取。缺乏肝脏SR-BI的小鼠表现出明显的血血红素清除受损，对血血红素和溶血诱导的致死…
本研究发现在胶质母细胞瘤中，肿瘤驱动脑膜血管周围纤维化，导致脑脊液运输和清除受损。单细胞分析鉴定脑膜成纤维细胞是纤维化的主要来源，伴随NF-κB信号通路激活、细胞外基质沉积、血管周围间隙改变，进而减少肿瘤内细胞毒性T细胞积累，形成免疫抑制微环境。抑制脑膜成纤维细胞中的NF-κB信号可减少纤维化、改善脑脊液清除、增强T细胞浸润并恢复PD-1阻断治疗响应，揭示该…
本研究揭示了I型干扰素（IFN）在病毒感染治疗中的局限性及机制。研究发现，感染后使用IFN不仅无效，还会诱导严重不良反应。关键机制是宿主来源的乳酸（LAC）通过膜受体上调SIRT1，抑制IFN的抗病毒活性；同时LAC与IFN协同过度激活NF-κB，引发细胞因子风暴，形成“抗病毒失败-炎症放大”的恶性循环。基于此机制，研究团队开发了IFN联合FDA批准的乳酸脱…
本研究揭示了心脏衰竭通过改变骨髓微环境诱导先天免疫记忆的机制。心脏衰竭小鼠骨髓中表达瘦素受体的间充质基质细胞可影响造血干祖细胞，使其向促心脏病理方向发展。将心脏衰竭小鼠的基质细胞与健康造血细胞共同移植可导致炎症巨噬细胞在心脏积累，加重心脏重塑。机制上，心脏衰竭减少了产生肝素结合表皮生长因子的基质细胞亚群，抑制了造血细胞生长因子信号，并激活了基质细胞的脂肪形成…
本研究构建了OT1/OT2转基因T细胞过继转移的小鼠CLE模型，结合跨物种空间转录组发现毛囊中CXCR3配体及干扰素响应基因在人与犬DLE中保守。CXCR3敲除的OT2 T细胞显著减轻皮肤病变，B细胞清除亦降低疾病评分。进一步筛选出CFD、S100A8/9为跨物种保守的潜在治疗靶点，为人犬狼疮及脱发的精准干预提供新思路。
本研究使用纵向单细胞钙成像技术，在自由活动的小鼠体内记录下丘脑抑制性、兴奋性、食欲素表达和黑色素浓缩激素表达神经元的活动。研究发现这些神经元在不同睡眠-觉醒状态下的活动模式会随时间发生动态变化，而非保持稳定的状态特异性活动。然而，每种睡眠状态中活跃神经元的分布比例却保持稳定。睡眠剥夺对这些活动模式的选择性影响较小，而睡眠促进药物地西泮可以招募之前不活跃或清醒…
本研究采用多尺度网络系统方法，整合调控相互作用和蛋白互作数据，构建了CoreNet核心基因集。该基因集在人类和小鼠中保守，跨越不同组织类型和疾病背景。进一步利用该网络鉴定出NR3C1和IL-12调控Tfh细胞分化。重要的是，IL-12对Tfh前体细胞分化具有许可作用，但阻止其分化为生发中心Tfh细胞。本研究阐明了Tfh细胞分化调控的网络机制，提供了可推广应用…
本研究揭示了肝乙酰辅酶A合成酶ACSS2在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）向代谢相关脂肪性肝炎（MASH）进展中的关键作用。研究发现ACSS2在MASH患者肝脏中上调，并通过与KAT5形成复合物，介导组蛋白巴豆酰化调控炎症因子AIF1的转录。ACSS2-KAT5复合物驱动的组蛋白巴豆酰化导致衰老肝细胞异常积累，形成慢性炎症的恶性循环，直接促进单纯脂肪变性向M…
本研究揭示了鲍曼不动杆菌VI型分泌系统效应因子VgrG2通过双重策略介导免疫逃逸的分子机制。一方面，VgrG2转录抑制主要粘附素Csu菌毛的表达，减少细菌被识别、吞噬及中性粒细胞募集；另一方面，VgrG2直接靶向并过度激活吞噬细胞内的小GTP酶Rac1，导致肌动蛋白细胞骨架紊乱并引发过度巨噬细胞吞噬，最终导致吞噬功能受损和巨噬细胞 methuosis（非凋亡…
本研究利用果蝇和小鼠模型，揭示了高度保守的核膜蛋白NEMP1在雌性生殖细胞中的关键作用。研究发现，Nemp1基因缺失导致减数分裂进程延迟，在细线期和粗线期DNA损伤增加，并出现染色体联会缺陷。重要的是，Nemp1缺失激活了ATM和CHK2激酶介导的检查点通路，诱导缺陷卵母细胞死亡。抑制ATM或CHK2可以挽救卵母细胞损失，表明该检查点通路的进化保守性。该研究…
本研究利用MMTV-ErbB2转基因小鼠、RAC1K4R基因敲入小鼠和RAC1ΔSUMO1转基因小鼠探讨RAC1的SUMO化在乳腺癌肺转移中的作用。结果显示，RAC1过表达虽加速原发肿瘤生长，但并不增加转移；而破坏RAC1的SUMO化（K4R突变或缺失SUMO1）显著降低肺转移，且不影响原发肿瘤。机制上，SUMO化缺失使RAC1在促侵袭环境下难以维持GTP结…
本研究构建了两种人类梭菌益生菌混合物(17-mix和11-mix)，在T细胞介导的慢性结肠炎和无菌结肠炎小鼠模型中验证其治疗效果。通过宏基因组和代谢组学分析，揭示了这些益生菌混合物发挥作用的dual机制：一方面直接抑制肠道致病菌生长，另一方面通过细菌产生的色氨酸代谢产物激活芳香烃受体(AhR)抗炎通路，该通路独立于传统的IL-10途径。这项研究为炎症性肠病的…
本研究构建了表达不同形式卵白蛋白（OVA）的基因修饰小鼠模型，包括分泌型（sOVA）、细胞质型（cOVA）和跨膜型（tmOVA），以模拟饮食抗原和肠道上皮自身抗原。研究发现：1）基线和病毒感染下各模型T细胞反应相似；2）蠕虫感染仅在sOVA和tmOVA中诱导Th2细胞极化；3）BATF3+抗原呈递细胞在cOVA中特异性地促进CD4+T细胞增殖，但在所有上皮O…
本研究构建Id2基因敲除小鼠模型，揭示ID2通过抑制Zeb2增强子中的E蛋白活性促进cDC1发育。发现删除E-box序列可阻断B细胞和浆细胞样树突状细胞发育，并将髓系命运转向cDC1；E-box缺失可拯救Id2缺陷小鼠的cDC1发育。提出NFIL3瞬时抑制Zeb2后，ID2抑制E蛋白以稳定cDC1命运的两步模型，定义了“位点特异性多效性”范式，为理解转录因子…
本研究使用老年雌性小鼠模型，揭示了生殖衰老导致胚胎植入失败的机械机制。研究发现老年雌性胚胎的滋养外胚层表现出过度收缩性，这种过度收缩增加了胚泡的组织表面张力和粘度，阻碍了植入过程中的扩散。进一步证实收缩性升高是年龄相关植入失败的必要且充分条件。研究还识别出可预测胚胎植入成功的非侵入性成像标志物，且人类胚胎和IVF临床数据中也发现了保守的年龄相关机械改变。该工…
本研究使用野生型小鼠探究社会隔离对酒精摄入的影响及其神经机制。行为学实验发现，社会隔离可增加雄性小鼠的酒精摄入量，但抑制雌性小鼠的酒精摄入。电生理记录显示，基底外侧杏仁核投射至内侧前额叶皮层（BLA-mPFC）的神经元活动在两性中均追踪酒精摄入行为。隔离处理增加雄性BLA-mPFC神经元兴奋性，降低雌性神经元兴奋性，与行为表现一致。钙成像和光遗传学实验进一步…
本研究揭示了神经肽galanin(GAL)通过与其在单核细胞髓源性抑制细胞(mMDSCs)上的受体GALR3相互作用，触发USP51介导的雌激素受体-α去泛素化，进而激活MBOAT信号通路，促进免疫抑制性mMDSCs的浸润并赋予其铁死亡抵抗能力。在胶质母细胞瘤小鼠模型中，通过GALR3抑制和铁死亡诱导靶向mMDSCs可抑制肿瘤进展并激活抗肿瘤免疫。值得注意的…
本研究开发了一种在哺乳动物胚胎中设计功能性组织特异性增强子的通用策略。研究团队使用卷积神经网络，基于经过整理的染色质可及性数据进行训练，并通过对已验证的人和小鼠增强子进行迁移学习来微调模型。在此模型指导下，设计了15个针对心脏、肢体和中枢神经系统的合成增强子，并在小鼠胚胎中进行验证，结果显示所有增强子都在预期目标组织中表现出活性。该研究证明了仅从DNA序列即…
本研究针对非模式肠道梭菌遗传工具匮乏的问题，开发了一套可转移的模块化遗传工具箱。研究首先筛选出一组强效组成型启动子，可在多种梭菌株中高效驱动基因表达；随后构建了诱导表达系统，实现精确、可调的基因调控，并成功应用于CRISPR-Cas基因敲除系统。研究将该系统用于靶向调控小鼠肠道中三甲胺和脱氧胆酸这两种与宿主脂质代谢和疾病相关的微生物代谢产物的产生，实现了体内…
本研究在小鼠模型中鉴定出线粒体DNA（mtDNA）激活cGAS-STING炎症通路是自身免疫性甲状腺炎的驱动因素，而PINK1和Parkin介导的泛素依赖性线粒体自噬则具有保护作用。机制研究发现，线粒体功能障碍升高活性氧水平，激活ATM-CHK2 DNA损伤响应通路，进而磷酸化自噬适配器TAX1BP1的Ser722位点，促进线粒体向自噬体的招募，启动线粒体自…
本研究揭示了TDP-43作为RNA代谢主调控因子在气道上皮细胞中的关键作用。研究发现过敏原暴露可诱导气道上皮细胞中TDP-43表达上调，通过下调UPF1抑制NMD机制，导致包括CHRM1（编码迷走神经来源神经递质乙酰胆碱受体）在内的致病性和NMD敏感转录本积累，从而促进哮喘气道反应。此外，TDP-43还促进气道流感病毒复制。重要的是，携带TDP-43反义寡核…
本研究揭示了全反式维甲酸(ATRA)抑制CD8+ T细胞终末耗竭的分子机制。ATRA在CD8+ T细胞激活期间给药可通过激活经典WNT/β-catenin通路选择性诱导TCF-1βBD长亚型表达，从而维持效应细胞因子产生并抵抗耗竭。在小鼠脑胶质瘤模型中，过继转移ATRA处理的CD8+ T细胞表现出更高的TCF-1βBD和β-catenin表达及耗竭抵抗能力，…
本研究通过在SMO蛋白的7TM顶部构建AA结合口袋失活敲入小鼠模型，发现纯合突变小鼠出现青紫、围产期致死并伴有先天性心脏病，存活者展示肺发育不良和生长迟缓，但神经发育未受影响。结果表明AA结合口袋介导的别构调节在SMO信号的心肺特异性调控中至关重要，为先天性心肺疾病的机制研究提供新视角。该发现拓展了对SMO在胚胎发育过程中多维调控网络的理解
本研究聚焦于HR+/HER2-乳腺癌的治疗抵抗问题，发现N-乙酰神经氨酸合成酶(NANS)在这类乳腺癌患者中显著高表达，且与预后不良相关。功能研究表明，NANS可在不依赖其经典酶活性的情况下促进肿瘤生长，并诱导对他莫昔芬和CDK4/6抑制剂的耐药。机制上，NANS招募去泛素化酶USP7稳定LATS2，进而激活Hippo信号通路，上调雌激素受体α(ESR1)和…
本研究使用ApoE-/-雄性小鼠构建动脉粥样硬化模型，研发了一种铜基多孔纳米酶（MAzyme），通过金属-氨基酸配位组装，并负载CD47-SIRPα信号通路抑制剂，最后用巨噬细胞膜包被构建生物仿生纳米平台（MMAzyme-S）。该纳米酶具有多种酶活性，抗氧化效果与天然超氧化物歧化酶相当，能有效清除活性氧；还能阻断CD47介导的抗吞噬作用，恢复巨噬细胞对凋亡细…
本研究结合空间和单细胞转录组学技术，系统解析了骨髓纤维化小鼠和患者脾脏的髓外造血生态位。研究发现活化的红髓网状细胞定位于造血干祖细胞附近，早期疾病表现为边缘区破坏和淋巴细胞耗竭。轨迹分析揭示网状细胞从造血支持向炎症和促纤维化状态的转变，由巨噬细胞和巨核细胞衍生的信号驱动，激活补体并诱导TNF-α、TGF-β、细胞外基质和Thbs1程序。非造血细胞C3基因敲除…
本文开发了Spatial Hi-C-RNA多模态平台，能够在同一组织切片上同时绘制全基因组染色质接触图谱和转录组，实现近单细胞分辨率的空间组学分析。在小鼠大脑、发育胚胎和人类黑色素瘤中的验证表明，该技术生成的多模态图谱与组织解剖结构一致，并揭示了互补的染色质和RNA定义的空间模式。多尺度特征包括A/B区室、拓扑关联结构域和染色质环，与区域和细胞类型特异性的转…
本研究构建了LmnaR527C/R527C基因敲入小鼠模型，发现该点突变导致lamin A与DNA结合蛋白相互作用异常，引起蛋白质异常聚集和cGAS-STING通路过度激活。突变小鼠表现出慢性干扰素信号激活、加速衰老表型，电离辐射后诱发胸腺淋巴瘤，并对高脂饮食或LCMV感染表现出更高的炎症易感性。重要的是，阻断DNA感知通路可抑制炎症、拯救细胞衰老并减轻早衰…
本研究结合Fanzor2同源物发现、ωRNA支架工程和EvoMax模型引导策略，对紧凑型真核Fanzor2核酸酶进行稀疏数据蛋白定向进化。EvoMax整合迭代实验分析、高斯过程回归、蛋白语言模型和逆折叠方法，以 Navigate复杂的序列-适应度图谱。通过该策略获得高性能变体FanzMAX v3-hLa，在最佳内源位点达到97%编辑效率，19个内源位点平均效…
本研究揭示了耳念珠菌（Candida auris）利用营养感知机制来调整毒力特征并适应宿主免疫防御。研究发现，在富葡萄糖的血液环境中，耳念珠菌抑制毒力因子表达以逃避免疫监视；而在皮肤等含不可发酵碳源的微环境中，则激活粘附性和丝化能力，触发巨噬细胞免疫反应。通过对多种临床菌株的表型分析，研究者发现耳念珠菌通过根据营养输入和遗传背景调整关键转录调控因子的表达，产…
本研究开发了ctEV-CLOCK策略，通过代谢糖工程时间标记与肿瘤标记引导的选择性点击标记相结合，实现12小时分辨率的新生ctEV分离。应用该方法在多种小鼠肿瘤模型中揭示了ctEV丰度和功能特性的昼夜节律振荡，伴随囊泡蛋白谱的昼夜节律变化。研究发现，将靶向治疗与ctEV蛋白丰度峰值同步可显著增强治疗效果。这些发现将ctEV昼夜节律定位为肿瘤生物学的调控层，为…
本研究开发了DNA RNA Elements Areal Mass Spectrometry (DREAMS)质谱成像平台，能够同时空间绘制多种核酸修饰。研究人员将该技术应用于TET缺陷小鼠大脑模型（Tet1 Δ/Δ和Tet1/2/3三敲除），揭示了TET1在调控m1A RNA修饰中的意外作用。DREAMS技术全面呈现了TET敲除后修饰谱的广泛变化，发现TE…
本研究构建了巨噬细胞特异性Slc30a1条件敲除小鼠模型，发现“巨噬细胞锌 trapping”是MASLD进展的关键驱动因素。机制研究表明，累积的锌激活Ire1α-Xbp1s通路，一方面刺激IL-1β分泌改变肝细胞脂质代谢，另一方面增强巨噬细胞向肝细胞的直接脂质转运，共同加剧脂肪变性。重要的是，Ire1α抑制剂或IL-1β阻断抗体可逆转已建立的脂肪变性、炎症…
本研究旨在探讨蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型（Ptpn2）在B细胞分化及抗体产生中的作用。研究背景指出，抗原特异性体液反应对于长期抵御传染病至关重要，但调控B细胞分化和抗体产生的机制尚不完全明确。研究团队使用了一种B细胞特异性Ptpn2敲除小鼠模型，发现Ptpn2通过直接去磷酸化Lyn、STAT1和STAT3，抑制B细胞受体和干扰素-γ（IFN-γ）信号通路。P…
本研究旨在探讨星形胶质细胞特异性4R-tau蛋白病理与神经退行性疾病（如进行性核上性麻痹PSP）相关的机制。研究使用了GFAP启动子驱动的4R-tau转基因小鼠模型（GFAP/tau Tg），该模型在小鼠星形胶质细胞中特异性表达4R-tau蛋白。研究发现，4R-tau病理导致星形胶质细胞中肌营养不良蛋白相关复合体（DAC）失调，进而引起水通道蛋白4（AQP4…
本研究旨在探讨CBFB::MYH11 (CM) 融合基因在急性髓性白血病（AML）中的作用。AML中，16号染色体倒位[inv(16)]生成CM融合基因，是最常见的染色体重排之一。CM的表达对白血病发生至关重要，但其在白血病维持中的作用尚不明确。研究使用了一种可诱导的CM敲低（KD）小鼠模型，发现CM表达降低后，外周血和脾脏中的白血病细胞被清除，但骨髓中的白…
胰腺腺泡细胞癌（ACC）是一种罕见且侵袭性强的恶性肿瘤，其分子基础尚不完全清楚。本研究探讨了METTL3介导的RNA甲基化在ACC发生发展中的作用。研究使用了在胰腺弹性蛋白酶I启动子控制下过表达Mettl3和SV40大T抗原的转基因小鼠模型。通过m⁶A甲基化RNA免疫沉淀测序（MeRIP-seq）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、使用METTL3抑制…
本研究探讨了突触功能障碍在自闭症谱系障碍（ASD）中的作用，重点关注突触前囊泡运输机制。研究发现，SYTL4（一种RAB27A效应蛋白）作为哺乳动物大脑中突触前功能的调节因子，其突变与ASD相关。研究在四个无关的男性个体中鉴定出一个反复出现的SYTL4错义变异R126H，并在一个独立的ASD家族中发现了RAB27A的错义变异T41A。通过构建R126H敲入小…