Lineage identity governs oncogene dependence in mouse NSCLC models of KRAS inhibitor resistance.
期刊Nature genetics
发表日期2026-09-30
影响因子IF 25.5
涉及基因Kras、KRAS、ΔNp63、Nkx2-1、Sox2
编辑类型条件敲除(conditional knockout)
实验用途探究KRAS抑制剂在小鼠肺腺癌模型中的耐药机制及谱系转换的作用。
中文研究总结
本研究利用Kras驱动的基因工程小鼠肺腺癌模型，模拟临床KRAS抑制剂治疗场景。发现初始治疗响应快速但不完整，残留肿瘤转录组类似于肺泡上皮细胞。持续治疗后，观察到Kras基因扩增作为获得性耐药机制。为模拟 oncogene-independent 耐药，研究使用CRISPR技术促进鳞状谱系转化，发现ΔNp63足以将肺泡类器官转化为鳞状状态，对KRAS抑制不敏感。体内实验表明Nkx2-1缺失和/或 Sox2过表达使肿瘤倾向于鳞状谱系commitment。鳞状转化肿瘤未显示KRAS/MAPK再激活证据，突显谱系转录因子和组织学转化在介导KRAS独立性中的关键作用。该研究揭示了KRAS抑制剂耐药的多样化机制，为克服肺癌治疗耐药提供新思路。
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