In vivo CRISPR screens identify dual functions of DNMT3A in mediating tumor immune evasion.
期刊Nature communications
发表日期2026-10-12
影响因子IF 18.1
涉及基因DNMT3A
编辑类型未使用基因修饰模型
实验用途通过体内CRISPR筛选鉴定DNMT3A在肿瘤免疫逃逸中的双重功能及机制
中文研究总结
本研究通过在雌性小鼠中进行体内CRISPR-Cas9筛选，鉴定出DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）是肿瘤免疫逃逸的关键驱动因子。机制研究发现，DNMT3A通过甲基转移酶依赖性机制抑制TNFRSF1A和TNFRSF1B的表达，使肿瘤细胞逃避免疫因子TNFα的杀伤；同时，DNMT3A还能不依赖其甲基转移酶活性，与NFYA相互作用激活胆固醇生物合成，导致肿瘤间质液中积累齐莫甾醇。齐莫甾醇可损害CD8⁺T细胞中SREBP2的切割并促进HMGCR降解，从而抑制胆固醇合成并削弱其抗肿瘤效应功能。使用反义寡核苷酸靶向DNMT3A可克服对免疫检查点阻断疗法的耐药性。该研究揭示了DNMT3A作为肿瘤免疫逃逸中整合表观遗传与代谢调控的检查点，为免疫治疗提供了潜在新靶点。
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