Transketolase-like 1 potentiates PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma by glycolysis to prime dendritic cell lactylation.
期刊Signal transduction and targeted therapy
发表日期2026-09-27
影响因子IF 81.2
涉及基因TKTL1、USP9X、HIF-1α、HK2、CCL4、TRIM28、PD-L1、PD-1
编辑类型未使用基因修饰模型
实验用途揭示TKTL1通过糖酵解-乳酸-DC轴增强PD-1阻断剂治疗肝细胞癌敏感性的机制
中文研究总结
本研究通过多组学分析识别肝细胞癌(HCC)患者对PD-1阻断剂治疗的免疫抵抗因子，发现转酮醇酶样1(TKTL1)可作为双向性生物标志物，其高表达预示较差基线预后但增强对免疫检查点阻断治疗的反应。机制上，TKTL1将葡萄糖流量从磷酸戊糖途径转向糖酵解途径，招募USP9X去泛素化稳定HIF-1α，上调HK2放大糖酵解输出和乳酸积累。代谢重编程通过HIF-1α驱动的CCL4分泌招募PD-L1高树突细胞，同时乳酸诱导TRIM28 K408乳酸化阻止泛素介导的降解从而稳定PD-L1，形成双重免疫抑制回路。研究构建了肝细胞癌膜包被的MnO2纳米系统(CQLH)，共递送TKTL1抑制剂和乳酸氧化酶，破坏TKTL1-HIF-1α-HK2轴，耗竭乳酸并重编程肿瘤微环境，增强抗PD-1治疗抑制肿瘤生长，尤其是TKTL1高表达肿瘤。该研究定义了关键的TKTL1-糖酵解-乳酸-DC轴，为TKTL1高表达HCC的精准免疫治疗提供了新策略。
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