Allosteric inhibition of human mitochondrial ClpP by hijacking the dordaviprone (ONC201) binding site.
期刊Nature communications
发表日期2026-10-28
影响因子IF 18.1
涉及基因CLPP
编辑类型未使用基因修饰模型
实验用途开发变构抑制人线粒体ClpP的抗肿瘤化合物
中文研究总结
研究针对在急性髓系白血病等癌症中过表达的人线粒体蛋白酶ClpP，开发出一系列喹唑啉酮类变构抑制剂。冷冻电镜与氢氘交换质谱显示，先导化合物以亚化学计量结合于距活性中心约30埃的远端疏水口袋，破坏保守的亚基间簇，引起构象变化并使催化三联体错位，从而抑制ClpP。其结合位点与激活剂dordaviprone部分重叠，可绕过正位点抑制剂导致的悖论激活。在白血病异种移植小鼠模型中，短程口服给药显著降低肿瘤负荷，提示该变构抑制策略具有潜在抗癌价值。
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