SPOP-mediated ZMYND8 ubiquitination and phase separation exclusion drives mTOR inhibitor resistance in kidney cancer.
期刊Nature communications
发表日期2026-09-23
影响因子IF 18.1
涉及基因ZMYND8、SPOP、ZHX2、NEK7
编辑类型未使用基因修饰模型
实验用途揭示SPOP介导ZMYND8泛素化驱动mTOR抑制剂耐药的机制并寻找克服耐药的新靶点
中文研究总结
本研究揭示了透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中mTOR抑制剂耐药的新机制。研究发现SPOP在ccRCC患者中常过表达，其作为CULLIN3-RING E3泛素连接酶的底物结合蛋白，促进ZMYND8在 lysine 398位点的K63连接多泛素化。该修饰抑制ZMYND8形成相分离区室，促进ZMYND8-ZHX2转录激活复合物的形成，导致NEK7激酶基因异常转录和p70S6K的替代激活，最终驱动mTOR抑制剂耐药。体外和小鼠实验表明，抑制SPOP或NEK7可增加ccRCC细胞对mTOR抑制剂的敏感性，NEK7 PROTAC可有效克服Everolimus耐药。本研究阐明了SPOP过表达驱动的ZMYND8功能转换是mTOR抑制剂耐药的关键机制，并提名NEK7为克服耐药的潜在靶点，为临床治疗提供新策略。
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